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長寿社会の勝ち組になるには(その38): 抗老化酵素サーチュインの機能発見に至る道 肥満と高血糖撲滅に挑戦した若き研究者達

2019年11月19日

分子細胞学に関心を持ち、世界の誰もが受益できる医療への
地道な研究に努力する内外の若い研究者達。
その活躍に光をあてたいのですが、記事は残念ながら未完成です。
膨大な内外の情報を整理しながら加筆や削除をして成長させていきます。
長文ですから、興味を持たれたタイトルやリンクのみご覧ください。
申し訳ありませんがタイトルから記事には飛べません。



1. 黒色ブドウとボジョレー・ヌーボーのお薦め

高血糖に悩む多くの人に愛される黒いブドウ。
美味しいばかりでなく、細胞に糖を取り込みミトコンドリアの
エネルギー代謝機能を活発化させるからです。
アントシアニン類であってアントシアニンとは全く異なる独自のポリフェノール。
他には変えようがないのがレスベラトロールと総称されるブドウ・ポリフェノールのスチルベンです。

高価な黒ブドウ類が八百屋さんやスーパーなどの店頭から消え、
チリ、オーストラリアなど南半球からの安価な輸入ブドウが再び現れる季節の到来。
お酒が飲める方々には11月21日のボジョレ―・ヌーボーも出番です。

日欧経済連携協定(EPA)の発効で今年2月から仏産ワインの関税も
従来の15%からゼロになりましたが、対応値下げするのはスーパーのセブンや
イオンなど大手グループだけ。
大半のヌーボーワインは経費高騰を理由に価格据え置き。
高値が付けられる畑(産地)、品種で差別化を試みていますが
グレードが*ビラージュにアップしても、味覚はその半値以下の安いチリ産ワインに勝るとはいえません。
レスベ独特のポリフェノール(スチルベン)を得る目的ならばスーパーが
扱う紙パックやペットボトル入りで十分です。
ありがたい時世になりました。
収穫のお祭りに無縁な方はペットボトルにしましょう。
*オー・ボジョレー(Haut-Beaujolais) と呼ばれ、ボジョレー・ヴィラージュ(Beaujolais Villages)と
ボジョレー・クリュ(Beaujolais Cru)の産地。

「ペットボトルが売れたボジョレー・ヌーボー:
フランスの苦言は無視しよう」

ペットボトルのボジョレー・ヌーボー

(過去の参考文献)

 



2. 飽食と不規則な食事が肥満と糖尿病発症につながる

急増する世界の糖尿病有病者数はすでに4億5千万人を超えていると
推定されています(2018年)
日本の成人人口の15%以上、中高年に限れば20%を越えるともいわれる
2型糖尿病患者。

過労な芸能人に脳卒中、心筋梗塞など血流異常を患う人が急増しているのも
多くは糖尿病の合併症。
世界保健機関(WHO)は毎年11月14日を「世界糖尿病の日:World diabetes day」とし
その撲滅を訴えますが、時は故事の「天高く馬肥える秋」。
先進国民の過食、飽食は留まることがありません。
日本ではこの時期になるとテレビ番組では繰り返し肥満、高血糖を防ぐ
抗老化遺伝子の活性化法が紹介されますが、馬耳東風。
日本の高血糖患者は増えるばかりです。



3. 断食、減食せずに肥満と糖尿病発症を防ぐ方法

先週のテレビ朝日で金沢医科大学病院内分泌代謝科古家大祐(こや だいすけ)教授が
薦める抗老化遺伝子が活性化する食事法が再放送(*初回は2017年)されました。
古家大祐教授がごく小規模とはいえ、九州情報大学相撲部の部員30名を対象とし、
炭水化物を標準の3倍食べても血糖値が上がらないケースを紹介しています。
*2017年5月16日(火) 19時54分~21時48分/5ch テレビ朝日
「たけしの健康エンターテインメント!みんなの家庭の医学」
2019年11月9日再放送 古家大祐(こや だいすけ)教授(この実験当時は40代と思われます)

古くより欧米先進国は多数の疫学的調査によって断食、減食による健康増進効果を認めています。
疫学的調査は抗老化酵素(サーチュイン酵素:遺伝子)と、その酵素を阻害する酵素の発見や
抗老化酵素を活性化する物質*(STACs)の発見に繋がり(11項に後述)、調査は前進を続けていますが、
その先の治療法確立(医薬品開発)に必要な作用機序の詳細はいまだに確立されていません。

後述しますが、ユニークな発想をする欧米の研究者らは減食や糖分制限の必要性を
是認しながらも生活の質を落とすカロリー制限、糖質低減をせず
抗老化遺伝子を活性化する方法を研究しています。

欧米でサーチュイン酵素研究が盛んになった2010年代頃より、日本でも
カロリー制限、糖質低減をせずに血糖値をコントロールする研究に関心が高まり
幾つもの疫学的調査が成果をあげるようになりました。
一人一億円にもなる高価な癌治療薬開発に邁進する医学者の対極にある
地道な研究が、日本の若く、志(こころざし)の高い、優秀な医学者に
関心を持たれるのは嬉しいことです。

サーチュイン遺伝子の効能実証実験としては厚生労働省傘下の*国立遺伝学研究所が
2013年8月29日にカレントバイオロジー誌に発表した*論文が特筆に値します。
厚生労働省のスタッフはサーチュイン遺伝子の効能が反対勢力に否定された時期(2008年ごろ)にも
サーチュイン遺伝子の長寿機能を肯定していました。
*国立遺伝学研究所細胞遺伝研究部門の小林研究室
*「Cellular senescence in yeast is regulated by rDNA noncoding transcription」
「論文の日本名:サーチュイン遺伝子は、本当に長寿遺伝子だった」

レスベラトロールとともに歩んだ抗老化酵素サーチュインの機能研究。
超高額医療に傾斜する医学者と真逆な、格安治療に挑戦している
若い研究者達の足跡を以下に辿ってみました。
肥満と高血糖にお悩みの方のお役に立てればと願っています。

4. 1930年代後半:カロリー・リストリクション(CR)効果のヒント

第二次世界戦争中に、やむを得ない飢餓が健康体を作ることが研究者間で話題と
なっていたといわれます。
ヒントを得て戦後に始まったのは「*飢餓と健康」を実証する疫学的な研究。
国土が戦乱に見舞われなかった米国と、欧州からの移民研究者が中心だったようです。
カロリー・リストリクション(CR)またはダイエット・リストリクション(DR)と呼称され
細胞(ミトコンドリア)の活性化を促進し、糖を取り込み、エネルギー代謝活動を
活性化する作用。
これが長寿、心臓の老化に関係する遺伝子群の損傷を遅延させることは、
その後に広範囲な動物(蜘蛛まで含まれているそうです)および人類で実験され、
数多くの実例により確認されています。



5. 1930年代後半:テロメア(telomere)の発見

テロメアとはギリシャ語で端の部分を表します。
真核生物の染色体端部に紐状に付属しますが、機能は全く未解明でした。
テロメアの構造的な実像が見出されたのは1930年代後半。
細胞老化(Cellular senescence)とテロメアには因果関係があり
人間の寿命がテロメアの長さに関係するという研究が確立されたのは1970年代から。
古い話ではありません。
現在では細胞の寿命を決定するのはテロメア(telomere)だと
考えられています。



6. 1953年:遺伝子(DNA)の螺旋(らせん)構造の発見

遺伝子(DNA)の螺旋(らせん)構造がその後ノーベル賞を受賞した
米国の若き分子生物学者ジェームズ・ワトソン(James Dewey Watson)と
フランシス・クリック(Francis Harry Compton Crick)らにより発見されました。
この頃より電子顕微鏡の進化など電子医療機器の進歩が追い風となり分子生物学が急進展。
(ワトソン博士がノーベル賞を受賞したのは34才頃)



7. 1971年:オロフニコフ博士がテロメアの機能を確認

テロメアの役割は細胞分裂時の染色体遺伝子転写を損傷から護ることと言われています。
人体は推定37兆個もの細胞で形成されて、毎日新陳代謝を繰り返していますが、
細胞内染色体のテロメアは細胞分裂による遺伝子転写の度に損傷して短くなり、
理論上は6-70回くらいで消滅(細胞死)します。
35才当時の1971年にテロメアの機能を確認していたロシアの
オロフニコフ博士(Alexey Matveyevich Olovnikov:1936年生まれ) は
テロメアの活性に影響する酵素(テロメラーゼ:telomerase)の存在を予言していました。
テロメア紐の保護膜を破壊し、それを短くする酵素に対して、当然のことながら
それを防ぐ酵素の存在があるという仮説です。



8. 1985年:テロメラーゼ発見と機能解明

テロメアを短縮させる老化酵素の働きを抑制する酵素テロメラーゼを発見し、
(寿命を延ばしている)機能を解明したのは*3人のノーベル賞受賞者(2009年)ら。
若かった1985年ごろにテロメラーゼを発見し、オロフニコフ博士の仮説を証明しています。

テロメラーゼのように細胞核内タンパク質のヒストンを
脱アセチル化する(アセチル基をはずす)酵素群は
*ヒストン脱アセチル化酵素(Histone Deacetylase:HDAC)と総称されますが、
サーチュインと名付けられた酵素を含めて心臓、脳などの人体にこれまで
18種類(HDACが11種類、Sirと命名された酵素が7種類)発見されています。
 

 

(ヒストン脱アセチル化酵素の解説があります)

 

人類の生死を左右しているだろうテロメア(telomere)と
テロメラーゼ(telomerase)の機能解明は、長寿の達成と病から解放、
特に癌完治の可能性を示唆します。



9. 1993年:「死を招く遺伝子」の機能低下で寿命が延びる

1993年にカリフォルニア大学サンフランシスコ校(UCSF)の
ケニヨン博士(Cynthia Kenyon, PhD:1954生まれ)らは
線虫突然変異体の解析で、daf-2*とよばれる遺伝子の機能が低下した変異体は、
原型(野生型)に比べて寿命が2-3倍近く延長することを明らかにしています。
実験に使用したのは線虫(実験生物)の一種(Caenorhabditis elegans)
ケニヨン博士はdaf-2を「the grim reaper gene」と呼んでいるそうです。
「死を招く遺伝子」と表現したいのでしょう。
*daf-2:Dauer formation 2(長寿命線虫変異体:diamino fluorescein-2 diacetate)

UCSFはノーベル賞をテロメア研究で受賞したブラックバーン博士やUCSFで学び
ロックフェラー大学(NY)でテロメア研究を続けているオランダ出身の
ランゲ博士(Dr.Titia de Lange:1955年生まれ)が所属する大学。
山中伸弥博士もここの研究所でIPSを発見し、現在でも研究を続けています。

 

10. 1999年:テロメラーゼを活性化する酵素*サーチュインの発見

テロメラーゼを活性化する酵素の*サーチュイン(sirtuins)を見出し、
命名したのは*MIT大学のガレンテ博士、ハーバード大学教授の*シンクレアー博士、バイオモル社の
ホーウィッツ博士などハーバード大学、MITの研究者ら。
*David Andrew Sinclair  (オーストラリア出身:1969年生まれ)
1999年ごろより、線虫(実験生物)の一種(Caenorhabditis elegans)による実験の場で
テロメア短縮を30%以上抑えることに成功しています。
*サーチュイン(sirtuins):silent mating type information regulation
*マサチューセッツ工科大学: Massachusetts Institute of Technology

テロメラーゼを保護、活性化する酵素群の研究は、細胞の自然死を防ぎ、
長寿につながりますが、細胞を自然死させたい癌治療とも密接に関連。

この酵素群の発見と研究により癌や糖尿などの発現を抑制することが期待されています。
*サーチュイン(sirtuins)のSir2タイプはほとんどの生物細胞に含まれる
NAD+依存性ヒストン脱アセチル化酵素(*NAD+-dependent deacetylases)です。
*NAD:ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド(nicotinamide adenine dinucleotide)



11. 2003年:サーチュイン活性化物質の発見とワイン・レスベラトロール

テロメラーゼの活性化に寄与するサーチュインの活性化物質
(sirtuin activating compound:STACs)はサーチュインを発見した
ハーバード大学教授の生化学者シンクレア―博士らにより発見され
2003年に論文をサイエンス誌に発表。
この論文でSTACsの一つブドウ・レスベラトロールに特徴的なポリフェノール(スチルベン)が
ヒトのサーチュイン1(Sir1)酵素(Sir2と同種とも言われる)を最大限に活性化し、
出芽酵母菌の寿命を延ばすことが報告されました。
この頃にはテロメア周辺の染色体構造の仕組みを明らかにする研究が盛んとなり
染色体凝縮(短縮)の酵素反応にサーチュインのSir2が重要な関連を持つことが判ってきました。



12. 2006年:カロリー制限(CR:caloric restriction)とワイン・レスベラトロール

シンクレアー教授らがサーチュイン活性化物質の医薬品化の試行錯誤を
続けている一方、断食、減食の作用を代替させる道が食品にないかと考えていたのが
ハーバード大学および国立老化研究所の新進気鋭の
若い学者ケヴィン・ピアーソン(Kevin Joseph Pearson Ph.D)。
彼が主導し結集したハーバード大学、MITを中心とするボストンのグループが発表した
「食べても太らない」実験結果は衝撃的で
ブドウ・レスベラトロールが脚光を浴びた最初ともなりました。
ピアーソンは老化、代謝、栄養、心臓科学の専門家ですが、ハーバード大学の
シンクレアー教授らの研究等を基盤に実験を進めていました。
2006年11月ネイチャー誌に発表された論文は
「ワイン・レスベラトロールは健康状態を改善し高カロリーを摂食している
マウスの寿命を延ばす」
(Resveratrol improves health and increases
survival of mice on a high-calorie diet)
細胞内の抗老化酵素(サーチュイン:sirtuins)は低カロリー食同様に
ワイン・レスベラトロール(resveratrol)によっても活性化することがピアーソン博士の
遺伝子レベル(genome-wide transcriptional profiles)の実験で証明されました。



13. 2008年:レスベラトロールがサーチュイン酵素を活性化し血糖値を下げる

2008年1月8日のウォールストリート・ジャーナル電子版はレスベラトロールによる
糖尿病治療薬実験の進展を伝えました。
記事はモルガン・チェース(J.P. Morgan Chase & Co)が後援する、
投資家を対象とした会議で発表されたレポートです。
レスベラトロールの効能を人間の実験において確認した最初の報告です。

2006年に行われた実験は98名の糖尿病患者を対象におこなわれ、67名には
レスベラトロールの治験薬(SRT501)を投与、31名には偽薬(プラセボ)を投与しました。
第一段階は僅か28日間の投与でしたが、SRT501に顕著な血糖値低下の効能が認められ、
プラセボ投与者には何の変化も見られませんでした。
結果が経口ブドウ糖負荷実験(oral glucose-tolerance test)での血糖値低下に限られ、
血漿ブドウ糖値(plasma glucose levels)を下げなかったことが特筆されています。
実験を主導したのは長寿の研究で知られるハーバード大学医学部のデービット・シンクレアー教授と
教授が創設者の一人となっているベンチャー企業のサートリス社でした。
(この件は1万件を超える報道がありましたが、同じ6月に大手製薬会社のグラクソスミスクラインによる
サートリス社買収が終結しています。
買収金額は開発途上の研究会社としては異例の約800億円でした)
*5年後にグラクソスミスクライン社は合成レスベラトロールの副作用問題が
解決できず、医薬品開発は暗礁に乗り上げています。



14. 2008年:ハーバード大学グループの実験に疑問を持つ学者らの台頭

レスベラトロール研究は過熱していましたが、この騒ぎに
疑問を呈する学者達からの研究が目に付くようになったのも2008年。
オーストラリアの大学よりハーバード大学の教授に転進してきた若いシンクレア―教授らの
医薬品開発やベンチャー企業設立の拙速姿勢に違和感があったとも言われます。

合成レスベラトロールを大量に投与するボストン近郊のグループの実験に対し、
合成レスベラトロールに疑問を呈しているグループは
「レスベラトロールは赤ワインの効能からスタートしている。ガンならともかく、
糖尿病、心臓障害などに大容量の合成品が必要なのだろうか?」
「2型糖尿病の医薬品開発ならば副作用が全く無い医薬品が求められる。
血糖値を下げるだけならば、これまでの医薬品で充分である。
新薬は副作用が無いことが大前提」
「合成レスベラトロールの大量投与は安全性が立証できない」などなどです。
天然レスベラトロールには優れた血糖降下作用がありましたが、反面、高濃度の医薬品として
合成レスベラトロールを投与した場合はグルコトランスポーター1型(GLUT1)が
大量に存在する脳、網膜(retina)、胎盤(placenta)、赤血球などに作用して、
組織が必要とする糖分まで低下させる危険性を示唆しています



15. 2008年:合成レスベラトロールの行き詰まりとウィスコンシン大学グループの実験

副作用による合成レスベラトロールの行き詰まりとともに、ボストングループの実験に
疑義を持った米国厚生省のサポートを基に、かねてより地道な疫学調査を続けていた
ウィスコンシン大学グループが天然のブドウ・レスベラトロールを使用した研究で
大きな成果を挙げたことが報道され、全米で大きな反響を呼びました。

実験のポイントは少量のレスベラトロールで長寿、肥満防止に大きな効果があること。
ウィスコンシン大学グループはサーチュインに関心が高いフロリダ大学と
協調して研究を進めていました。
フロリダ大学、ウィスコンシン大学の共同研究が解明したのは
カロリーを40%制限することで得られる長寿、老化防止の経路と
レスベラトロールがサーチュイン酵素を活性化させる経路とが
同じであったことでした。

(参照)
米ウィスコンシン大学は、生後間もない80匹以上の
アカゲザル(Macaca mulatta:ニホンザルに酷似)を28年間(2017年現在)も
飼育し続け、通常の食餌と30%減の食餌に分けた、グループ比較テストを現在も
続けています。
減食アカゲザルの優性結果を立証し、飢餓によるサーチュイン活性化の
疫学的証明をした最大拠点です。
反対勢力によりボストン・グループの旗色が悪くなった時期も、
ぶれずに独自にカロリー・リストリクションの有用性を信じ続けた姿勢は、
世界の専門機関や研究者から高く評価されています。
サルの飼育による実験は飼育専門家が必要となる困難で大掛かりな実験となりますが、
老化抑制、癌、心臓病など多くの疾病予防に様々な有用データを得ており、
幾つものインパクトのある論文を発表しています。

ブドウ糖は断食により8時間で全て枯渇するため、ブドウ糖の代替として
肝臓で脂肪酸が燃焼するときには脳にエネルギー源を供給するための
ケトン体(Ketone bodies:アセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸)が作られます。
ケトン体は骨格筋や心臓や腎臓や脳など多くの臓器に運ばれ、これらの細胞のミトコンドリアで
代謝されブドウ糖に代わるエネルギー源として利用されます。
特に脳にとってはブドウ糖に代わる必須、唯一のエネルギー源です。
健康人の断食はサーチュイン活性化により免疫細胞を活性化、血管老化の抑制、
遺伝子損傷の修復など老化防止に様々なメリットがありますが、腎臓病、心臓病、糖尿病などで
栄養状態が悪い高齢者の断食は危険が伴うといわれます。
この実験はこの記事18項のNHKBSプレミアム 【美と若さの新常識】(2017年6月1日放送)でも
紹介されました。



16. 2008年:フロリダ大学・ウィスコンシン大学連合の実験方法

実験結果のポイントは「現実に近い分量のレスベラトロールの投与で
肥満防止と長寿に貢献できる」というものです。
グループの実験ターゲットは「レスベラトロール成分によって心臓、筋肉、脳の、
どの遺伝子が老化過程スイッチのオンオフに影響を与えているかを観察する」ことでした。

実験結果は少量の天然ブドウ・レスベラトロールの投与が、カロリー制限と同様に、
寿命に関する遺伝子経路(the same master genetic pathways related to aging)に働き、
肥満と心臓病を防げる、これにより生活の質を高め、長寿が達成できる、という
シンプルなものですが、遺伝子レベルで説明されたことがポイントです。
例を挙げれば、心臓だけで寿命に関与する遺伝子は1029もあるそうですが、
ラットの実験では食事制限により90%の遺伝子の老化を遅らすことが確認されていますが、
少量の天然レスベラトロールの服用では92%の遺伝子が老化しませんでした。



17. 2017年1月24日テレビ朝日:羽鳥慎一のモーニングショー



18. 2017年6月1 NHKBSプレミアム:「美と若さの新常識」

(放映時のテレビ局のコピー)
断食は体質改善のスイッチ 若返りの強い味方サーチュイン遺伝子
断食はダイエットのためにあらず、体質改善のスイッチがオンになるスゴイ効用があるらしい。
月1回断食をするモルモン教徒に驚きの効果
「断食の健康効果」は数値で測りにくいことから、これまで科学の研究の対象にならなかった。
ところが、2011年に米国心臓病学会で宗教上の理由から毎月断食をする
モルモン教徒の研究が発表された。
米国ユタ州は人口の6割をモルモン教徒が占める。
彼らは毎月最初の日曜日( Latter-Day Saints :LDS)に、24時間、水以外は口にしない断食を行う。
そこで、モルモン教徒と同じ町に暮らす一般住民との病気の
発症率を比べてみると、
モルモン教徒は心臓病の発症率が39%、
糖尿病は52%も低いことがわかった。



19. 2018年 9月2日BS-TBS:健康長寿情報番組「若返り医療最前線」を放映

健康長寿達成のキーワードを紹介
慢性炎症、
AGE、
テロメア、
サーチュイン遺伝子、
プラズマローゲン、
SB623

(参考)

 

サーチュイン

最終更新日 2021年4月25日

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